药物结构优化 设计策略和经验规则
作者：盛春泉，李剑 编著
出版时间：2018年版
内容简介
本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。*部分概述简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、 基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。*后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。
目　　录
部分 药物结构优化概论 001

第1章 概述 003

1.1 新药研究和开发的基本流程003

1.2 新药研究和开发的关键环节004

1.2.1 靶标的发现、确证和选择 004

1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 005

1.2.3 先导化合物的发现006

1.2.4 先导化合物的优化007

1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 007

1.3.1 药物结构优化的主要任务 007

1.3.2 药物结构优化的总体策略 008

1.4 药物结构优化过程中的评价参数 010

1.4.1 生物活性 010

1.4.2 理化性质 010

1.4.3 药代动力学性质010

1.4.4 毒理学性质 011

1.4.5 评估类药性的其他参数011

参考文献 012



第二部分 药物结构优化的设计策略 015

第2章 基团替换策略 017

2.1 基团替换的基本原理和方法017

2.1.1 结合基团的替换017

2.1.2 结合基团位置的变化018

2.1.3 结合基团电子性质的变化 019

2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 020

2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 020

2.2.2 生物电子等排的设计策略 021

2.2.3 生物电子等排体的分类022

2.3 经典的基团替换方法与研究案例 023

2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 023

2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027

2.3.3 羟基的生物电子等排体034

2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 036

2.3.5 羰基的替换方法 037

2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037

2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 038

2.4.1 羟基 038

2.4.2 羰基 042

2.4.3 羧基 044

2.4.4 氨基酸 049

2.4.5 酰胺和酯 050

2.4.6 羟肟酸 055

2.4.7 脲和硫脲 056

2.4.8 胍和脒类 058

2.4.9 硝基 060

2.4.10 醚和砜 062

2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062

2.4.12 氧杂环丁烷 065

2.5 环状基团替换方法 069

2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 069

2.5.2 环烷基替换芳环073

参考文献 076

第3章 骨架跃迁策略 082

3.1 骨架跃迁的定义 083

3.2 骨架跃迁的设计步骤084

3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 084

3.2.2 骨架跃迁设计 084

3.2.3 合成可行性评估085

3.2.4 骨架的确定085

3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 085

3.3 药物中常见的骨架结构085

3.4 优势骨架 99

3.5 杂环作为药物骨架 102

3.5.1 杂环成氢键能力与结构优化 103

3.5.2 杂环与金属离子配位结合 105

3.5.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用 106

3.5.4 杂环的吸电子性质及其应用 110

3.6 骨架跃迁方法分类 111

3.6.1 杂环的替换 112

3.6.2 环的打开和关闭112

3.6.3 基于拓扑形状的跃迁113

3.7 基于计算的骨架跃迁方法114

3.7.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114

3.7.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115

3.7.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115

3.8 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117

3.8.1 骨架跃迁提高生物活性117

3.8.2 骨架跃迁克服耐药性118

3.8.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119

3.8.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 122

3.8.5 骨架跃迁突破专利保护126

参考文献 135

第4章 基团添加策略 139

4.1 基团添加方法 139

4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 140

4.1.2 基团添加需要注意的问题 140

4.2 基团添加在结构优化中的应用 141

4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 141

4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 146

4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148

4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148

4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 149

4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149

4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150

4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151

4.4 基于片段的药物设计153

4.4.1 活性片段分子的发现154

4.4.2 活性片段分子的优化155

参考文献 159

第5章 结构简化策略 162

5.1 天然产物的结构简化163

5.1.1 吗啡的结构简化163

5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165

5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166

5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166

5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167

5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168

5.1.7 曲贝替定的结构简化168

5.1.8 刺桐生物碱的结构简化169

5.1.9 鬼臼毒素的结构简化170

5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170

5.1.11 chaetocin的结构简化 172

5.1.12 largazole的结构简化 173

5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174

5.2 超复杂天然产物的结构简化175

5.2.1 复杂天然产物halichondrinB的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175

5.3 小分子药物的结构简化178

5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178

5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181

参考文献 183

第6章 分子杂交策略 186

6.1 分子杂交的概念 186

6.2 分子杂交的分类 187

6.2.1 基于配体的分子杂交187

6.2.2 基于受体的分子杂交189

6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191

6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191

6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192

6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193

6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193

6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195

6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196

6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197

6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199

6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200

6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202

6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204

6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205

6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205

6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207

参考文献 208

第7章 构象限制策略 211

7.1 构象限制的理论基础212

7.2 构象分析方法 213

7.3 构象限制与生物利用度213

7.4 肽模拟物 214

7.5 甲基在构象限制中的作用216

7.6 二面角的优化 217

7.7 环丙基在构象限制中的作用218

7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 218

7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220

7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220

7.8 成环在构象限制中的应用221

7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222

7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223

7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224

7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224

7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224

参考文献 225



第三部分 药物理化性质经验规则 229

第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233

8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233

8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233

8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235

8.2 全球中止药物数据库构建235

8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235

8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236

参考文献 237

第9章 熔点经验规则 238

9.1 引言 238

9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239

9.2.1 全集药物 239

9.2.2 口服药物 240

9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241

9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243

9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246

9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247

9.4 小结 249

9.5 熔点经验规则 250

参考文献 250

第10章 分子量经验规则 251

10.1 引言 251

10.2 文献已报道的分子量经验规则 251

10.2.1 Lipinski五规则 251

10.2.2 类先导三规则252

10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253

10.2.4 CNS药物分子量规则 255

10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255

10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257

10.3.1 全集药物 258

10.3.2 口服药物 258

10.3.3 CNS药物 259

10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260

10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262

10.5 小结 264

10.6 分子量经验规则 265

参考文献 265

第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266

11.1 引言 266

11.2 文献已报道的lgP经验规则 267

11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268

11.3.1 全集药物 268

11.3.2 口服药物 269

11.3.3 CNS药物 270

11.3.4 心血管药物 270

11.3.5 抗感染药物 271

11.3.6 抗肿瘤药物 272

11.4 小结 273

11.5 lgP经验规则 273

参考文献 274

第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275

12.1 引言 275

12.2 文献已报道的pKa经验规则 276

12.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析277

12.3.1 全集药物 277

12.3.2 口服药物 277

12.3.3 CNS药物 278

12.3.4 心血管药物 279

12.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 279

12.4 小结 280

12.5 pKa经验规则 281

参考文献 281

第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282

13.1 引言 282

13.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 283

13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 284

13.3.1 全集药物 284

13.3.2 口服药物 286

13.3.3 CNS药物 287

13.3.4 心血管药物 288

13.3.5 抗感染药物 289

13.3.6 抗肿瘤药物 291

13.4 小结 292

13.5 HBA/HBD经验规则293

参考文献 293

第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295

14.1 引言 295

14.2 文献已报道的环系结构经验规则 296

14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 297

14.4 小结 301

14.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 302

参考文献 303

第15章 14种常见官能团经验规则 304

15.1 引言 304

15.2 文献已报道的官能团经验规则 305

15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305

15.3.1 按集合分类统计分析306

15.3.2 按官能团分类统计分析 310

15.4 小结 313

15.5 官能团经验规则 314

参考文献 315

第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316

16.1 引言 316

16.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317

16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317

16.3.1 全集药物 317

16.3.2 口服药物 318

16.3.3 CNS药物 319

16.3.4 心血管药物 320

16.3.5 抗感染药物 320

16.3.6 抗肿瘤药物 321

16.4 小结 322

16.5 R值经验规则 323

参考文献 323



索引 324